Качественная терапия через поколения.
                
 Поиск
  • Cайты Гедеон Рихтер:
 
Вход для специалистов



   Видео Доклады



   Виртуальный 3D тур



Архив

10.05.2004


Надежность, эффективность, безопасность - «золотой стандарт» комбинированных оральных контрацептивов


Автор:


По материалам Представительства «Рихтер Гедеон Рт.» в Украине


Резюме:

Серьезной проблемой охраны здоровья, остающейся актуальной по сегодняшний день как в Украине, так и за ее пределами, является проблема планирования семьи и репродуктивного здоровья населения.

Подробное описание:

Серьезной проблемой охраны здоровья, остающейся актуальной по сегодняшний день как в Украине, так и за ее пределами, является проблема планирования семьи и репродуктивного здоровья населения. Незначительное улучшение ситуации в последние 2-3 года, которое мы можем наблюдать по официальным отчетам, не может успокаивать, и в который раз доказывает необходимость наращивания усилий относительно внедряемых мероприятий.

Главным показателем репродуктивного здоровья, четко коррелируемым с охватом населения эффективными методами планирования семьи, является уровень искусственного прерывания беременности среди женщин фертильного возраста, рассчитываемый в абсолютных цифрах и по отношению к количеству родов. В 2002 г. на 100 родов в Украине приходилось 106 искусственных прерываний беременности, в 2003 г. эта цифра несколько снизилась и составляла по регионам от 86 до 93. В России, некоторых странах СНГ и Африканского континента она — более 120 на 100 родов. Результаты исследовательского проекта, проводимого научным Центром акушерства и гинекологии РАМН при поддержке Американского агентства по международному развитию и фармацевтической компании «Рихтер Гедеон Рт.» в одном из регионов Российской Федерации, являются неутешительными — 70 % женщин делают аборты в репродуктивном возрасте (21-34 года), а каждая вторая женщина, сделавшая искусственное прерывание беременности, моложе 24 лет.

Интересно, что мировым лидером по эффективной защите от нежелательной беременности является Голландия, где на 100 родов приходится всего 6-8 абортов. Не намного большим является общий показатель для скандинавских стран.

Если провести корреляцию между уровнем абортов и процентом населения, использующим эффективные средства предотвращения незапланированной беременности (то есть те, что имеют наиболее низкий индекс Перля или малый процент контрацептивной неудачи), для всех без исключения стран четко прослеживается «принцип ножниц» — чем более высоким является уровень искусственных прерываний беременности, тем меньший процент женщин фертильного возраста применяют эффективные методы контрацепции (к этой категории принадлежат Украина и Россия, где лишь 7,1 % женщин используют гормональную контрацепцию); и, наоборот, — в развитых странах Европы, США, Японии уровень абортов незначителен, а 51-74 % женской популяции фертильного возраста используют гормональные контрацептивы.

Ни один из методов контрацепции в нашем обществе не окружен таким количеством сплетен и предрассудков, как гормональная контрацепция. Часто даже опытному специалисту тяжело ответить на ряд вопросов и предубеждений со стороны пациенток, связанных с длительной безопасностью, прогнозом и возможностью появления побочных эффектов от применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Достаточно наглядным в этом плане является лонгиту-динальное исследование, проведенное в Москве под руководством проф. И.С. Савельевой в течение 1994-1998 гг. в большой популяции женщин фертильного возраста, среди которых фиксировались показатели использования внутриматочных средств (ВМС), КОК, уровень искусственных прерываний беременности и родов (рождения ребенка). Если последний показатель за 5 лет не испытал существенных изменений, то в динамике наблюдалось увеличение количества женщин, использовавших КОК, и уменьшение использовавших ВМС. Таким образом, увеличение объема применения КОК в популяции не препятствует рождаемости, а способствует более корректному и прогнозируемому планированию рождения в семье ребенка.

На сегодняшний день признаны эффективность и удобство метода гормональной контрацепции с применением монофазных КОК, содержащих в составе гестагены последнего поколения. По данным различных авторов, эффективность метода составляет 92-99,8 % на 100 женщин в течение первого года, а 40-66 % женщин во всем мире отдают предпочтение этому методу и применяют его. Вместе с тем, острым и дискутабельным остается вопрос длительной безопасности любых КОК, чем объясняются как опасения появления побочных эффектов и осложнений от применения КОК со стороны практикующих врачей, так и множество предрассудков и слухов среди потребителей. Последнее подтверждает еще и тот факт, что в Украине 51 % респонденток репродуктивного возраста хотели бы иметь больше информации относительно эффективных методов предотвращения нежелательной беременности и КОК, в частности.

С 30-х гг. XX в., когда началась разработка контрацептивной таблетки на основе синтезированных субстанций, и до сегодняшнего дня, когда рынок представлен высокоэффективными и безопасными комбинированными оральными контрацептивами, обращает на себя внимание эволюция количества и качества в одной таблетке. С 1939 г. во всех таблетках КОК содержится в качестве эстрогенного компонента этинилэст-радиол, количество которого в одной таблетке составляло несколько миллиграммов. Это, в свою очередь, обусловливало большое количество осложнений от такой контрацепции — преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы и гемостаза вплоть до смертельных случаев (тромбоэмболии различной локализации). Поиск оптимальной и безопасной дозы на протяжении следующих лет позволил снизить количество эстрогенов в таблетке в сотни раз и дифференцировать КОК по содержанию в них этинилэстрадиола на высокодозированные (50 мкг), низкодозированные (30-35 мкг) и микродозированные (20 мкг). Сегодня широкое распространение приобрели именно низко- и микродозированные КОК.

С гестагенами в составе КОК связывали не только способность тормозить овуляцию, регулировать овари-ально-менструальный цикл, влиять на эндометрий, но и целый ряд системных метаболических эффектов, так как на основе этого происходил поиск качественно новых гестагенных компонентов. Первые КОК, содержавшие норэтинодрел и норэтистерон, одинаково сильно активировали как прогестиновые, глюко-, ми-нералокортикоидные, так и эстрогеновые и андрогено-вые рецепторы, что опять-таки приводило к появлению нежелательных побочных эффектов и осложнений. Доза гестагенов в КОК также не оставалась без внимания исследователей. Было установлено, что различное количество гестагена в таблетках обусловливало не только разницу в соотношении эффективность/безопасность, но и отличия в фармакокинетике и влияниях на метаболизм препаратов с различными дозами геста-генного компонента.

Таким образом, поиск и создание новых препаратов КОК предусматривает, помимо синтеза новых компонентов, комбинации в одной таблетке в различных дозах хорошо известных эстрогенных и гестагенных компонентов. Подобный подход позволяет получать препараты как с минимальным влиянием на обмен веществ, в целом, так и с определенными свойствами по отношению к обмену андрогенов, минералокортикоидов и т.п. В последнем случае речь идет больше о лечебном, а не о контрацептивном, эффекте данных препаратов.

На основе имеющегося в КОК гестагенного компонента, все они условно разделены на различные поколения:
• Первое поколение — КОК, содержащие норэтинодрел, норэтистерона ацетат, энодиола (этино-диола) диацетат.
• Второе поколение — КОК,   содержащие норгестрел, линестренол и левоноргестрел, ципротерона ацетат.
• Третье поколение — КОК, содержащие дезогестрел, диеногест, гестоден и норгестимат.

Именно третье поколение КОК привлекает наибольшее внимание исследователей вследствие высокой селективности, минимального воздействия на системный метаболизм, малую частоту побочных эффектов наряду с высокой контрацептивной эффективностью.

При сравнении компонентов КОК с гестагенными свойствами по селективности в отношении стероидных рецепторов основываются, прежде всего, на фармако-кинетических и фармакодинамических показателях (тропность к определенному рецептору — афинитет и сила связывания с рецептором — авидность). На основе этих исследований были установлены минимально эффективные дозы, тормозящие овуляцию (табл.).
 

Дозы гестагенов, тормозящие овуляцию
Прогестерон
400 мг/сутки
Линестренол
2 мг/сутки
Норетистерон
400 мкг/сутки
Норетистерона ацетат
500 мкг/сутки
Норгестимат
250 мкг/сутки
Дезогестрел
60 мкг/сутки
Левоноргестрел
50 мкг/сутки
Гестоден
40 мкг/сутки
Диеногест
1 мг/сутки
Ципротерон
1 мг/сутки




Гестоден — наиболее сильный и при этом высоко селективный гестаген. По химической структуре он максимально приближен к натуральному прогестерону. При пероральном применении гестоден, как липо-фильное соединение, очень быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и в течение продолжительного времени (до 48 ч) проявляет первичную активность в плазме крови, не испытывая метаболического преобразования в печени, то есть имеет 100 % биодоступность. Поэтому доза гестодена, эффективно подавляющая овуляцию, составляет у большинства женщин независимо от индивидуальных показателей стероидного метаболизма 40 мкг. Обычно в ряде гесто-денсодержащих КОК его доза составляет 75 мкг. В сочетании с минимальной дозой этинилэстрадиола (20 мкг), такая доза является достаточной в плане контрацептивной надежности, прогнозируемой по своему противозачаточному действию в течение суток, и не требует индивидуальной коррекции.

В масштабном и длительном популяционном исследовании, опубликованном в 1996 году, в котором приняло участие 670 женщин фертильного возраста, было проанализировано 19095 овариально-менстру-альных циклов, исследовалась контрацептивная эффективность комбинации 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола. Беременность возникла у 1-й женщины, причем ее связывали с ошибками в применении таблеток. Рассчитанный индекс Перля составлял 0,07 — то есть применяемый метод контрацепции очень надежен. Кроме того, комбинация гестодена с этинилэ-страдиолом, по сравнению с комбинациями других прогестинов с этинилэстрадиолом в аналогичной дозе, является более оптимальной с позиций регуляции ова-риально-менструального цикла и предупреждения нежелательных побочных эффектов. В вышеприведенном исследовании, которое длилось около 3 лет, наблюдалась стабилизация продолжительности и интенсивности менструального кровотечения, снижение частоты альгодисменореи. Относительно таких характерных для микро дозированных КОК побочных эффектов, как межменструальные кровотечения (крово-мазание и/или кровотечения «прорыва»), связанных, прежде всего, с недостаточным для торможения функции яичника количеством эстрогенов в препарате, то для комбинации 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола, они наблюдались почти вдвое реже в первые 4 цикла по сравнению с другими комбинациями. В целом, эта комбинация воспринималась легче, судя по течению периода адаптации.

Большое количество исследований посвящено определению профиля безопасности гестоденсодержа-щих КОК. Известно, что ряд симптомов, такие как головная боль, головокружение, тошнота, увеличение массы тела, отеки и ощущение дискомфорта в молочных железах, являются главными причинами отказа женщин от КОК. В упомянутом выше исследовании среди 670 женщин в ходе применения контрацептивной комбинации из 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола на протяжении адаптационного периода совокупная частота побочных эффектов в популяции не превышала 10 %.

Увеличение массы тела — побочный эффект, особенно отрицательно воспринимаемый женщинами при применении КОК, так как речь идет не только об изменениях в обмене веществ, но и о внешности. Из 228 женщин, принимавших участие в 12-месячном исследовании с применением комбинации 75/20, у 199 (87,3 %) масса тела или не изменилась вообще, или снизилась на 0,5-2,0 кг.

Хотя и установлена тропность гестодена к андроге-новым рецепторам, клинически и лабораторно не наблюдалось повышения андрогенной активности, что объясняется, во-первых, обратным торможением со стороны КОК секреции лютеинизирующего гормона гипофизом, способного стимулировать синтез андроге-нов, и, во-вторых, выраженной стимуляцией синтеза в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что снижает концентрацию свободных андро-генов в плазме крови. Становится очевидным, что комбинация гестодена с низкими и сверхнизкими дозами этинилэстрадиола, обусловливает выраженную антиа-ндрогенную активность современных КОК третьего поколения. Также исследовалась глюкокортикоидная активность гестодена, оказавшаяся в 3000 раз ниже, чем таковая у дексаметазона, а, следовательно, ничтожно малой для специфического воздействия на метаболизм. Для гестодена, в отличие от всех других синтетических прогестинов, выявлен антиминералокортико-идный эффект и снижение уровня циркулирующего ренина, что также может объяснить меньшую частоту появления таких побочных эффектов, как головная боль, напряжение молочных желез, изменение артериального давления и массы тела. В этом аспекте очень важной является индифферентность контрацептивной комбинации 75/20 по отношению к уровням липопро-теидов высокой и низкой плотности, холестерола и прокоагулятивных факторов.

Отдельный блок исследований гестоденсодержа-щих КОК касается онкологической безопасности. Было установлено, что гестоден подавляет экспрессию эстрогеновых рецепторов в клетках-мишенях, тем самым предупреждая чрезмерную стимуляцию этих клеток эстрогенами. Учитывая тот факт, что стимуляция эстрогеновых рецепторов рассматривается как фактор риска рака молочной железы, эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими изученными гестагенами. Подтверждением этому могут быть данные относительно способности гестодена дозозависимым образом подавлять рост клеток рака молочной железы человека. Подобное влияние прослежено по отношению к гиперпластическим процессам в эндометрии.

Особое значение имеют данные относительно возможности длительного применения гестоденсодержа-щих КОК с акцентом на такие параметры, как эффективность, безопасность, удобство в использовании. Следовательно, такая комбинация этинилэстрадиола и гестодена является адаптированной и довольно удачной для большинства женщин.

Новым монофазным гестоденсодержащим КОК с минимальной дозой эстрогенного компонента является Линдинет-20 («Рихтер Гедеон»). В препарате воплощены многолетние традиции компании по разработке, производству и внедрению в клиническую практику продуктов контрацептивной группы. Комбинация из 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола, содержащаяся в Линдинете-20, подходит большинству женщин среднего репродуктивного возраста по нескольким причинам.

Во-первых, именно эта категория женщин по статистическим данным требует подбора оптимального метода контрацепции на длительный период времени (годы). К этой же категории относятся женщины после родов и периода лактации, полностью решившие вопросы планирования семьи и нуждающиеся в надежной и безопасной контрацепции.

Во-вторых, в клинических исследованиях применение такой комбинации не оказывает клинически значимого влияния на обмен липидов, углеводы и систему гемостаза, что очень важно в случае длительного применения Линдинета-20.

В-третьих, имеет значение удобство и доступность препарата для большинства женщин, в том числе и тех, кто впервые решил попробовать метод гормональной контрацепции. Линдинет-20 имеет как моноцикловую (1x21 таб.), так и трехцикловую (3x21 таб.) упаковки.
Следовательно контрацептивная комбинация из 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола в виде препарата — Линдинет-20 является типичным и адаптированным для большинства женщин средством предупреждения нежелательной беременности, обладающим высокими показателями надежности и безопасности и пригодным для длительного использования.


ЛИТЕРАТУРА
 
1. Венцгавський Б.М., Товстановсыса В.О. Контрацепщя: порівняння та перспективи // Нова медицина. — 2002. — № 4.
2. Дослідження стану репродуктивного та статевого здоров'я чоловіків в Україні: Ситуаційний аналіз. — К., 2003.
3. Голота В.Я., Усевич I.A. Дощльшсть використання оральних гормональних контрацептивів // Мистецтво лікування. — 2004. — № 4.
4. Чайка В.К., Матицина Л.А. Гинекологическая эндокринология девочек-подростков. Руководство для врачей. — Донецк, 2004 .
5. Чайка В.К., Вовк И.Б., Матицина Л.А. Аменорея у девочек-подростков. - К.,2001 .
6. Основы контрацепции. Руководство для медицинского персонала. Программа по демографической информации Университета им. Джонса Хопкинса. — 2002 .
7. Пособие по планированию семьи. — К., 1998 .
8. Савельева И.С. Комбинированная оральная контрацепция как профилактика аборта и лечение его осложнений // Здоровье женщины. - 2004 . - № 1. 
9. Савельева И.С. Планирование семьи. Клинико-демографический обзор. — М.: Планирование семьи, 2000 . — Т.1.
10. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов // РМЖ. — 2001 . - Т. 9, № 3 - 4.
11, И. Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // РМЖ. - 1998 . - Т. 6, № 5.
12. Archer D.F., Gast V.J. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethynilestradiol // Gyn. Endocr. — 1998. — V. 12 suppl 4. - Р. 7 - 12.
13. Bloemenkamp K.W.M. Helmerhorst EM. et.al. A comparative clinical investigation of two low-dose oral containing either 75 mkg gestodene
or 150 mkg desogestrel combined with 20 mkg ethynilestradiol: effect of hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism // Gyn. Endocr. - 1998. - V. 12. - Р. 21 - 30.


©Гедеон Рихтер
Правила пользования сайтом Ограничение ответственности